Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi (APS)

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS, nota anche come sindrome di Hughes) è un disordine autoimmune in cui il sistema immunitario produce anticorpi contro componenti dei fosfolipidi (molecole presenti nelle membrane cellulari e coinvolte nella coagulazione). Questa condizione si caratterizza clinicamente per una predisposizione a formare trombosi sia venose che arteriose e per complicanze in gravidanza come aborti ripetuti. Può manifestarsi da sola (APS primaria) o in associazione ad altre malattie autoimmuni, principalmente il lupus eritematoso sistemico (APS secondaria). Colpisce prevalentemente giovani adulti, spesso con esordio tra i 20 e i 40 anni, ed è più comune nelle donne (come molte patologie autoimmuni). Non è particolarmente frequente: si stima che gli anticorpi antifosfolipidi (aPL) siano presenti nel 2-5% della popolazione generale, ma la sindrome clinica vera e propria è più rara.

I cardini diagnostici dell’APS sono due: la presenza nel sangue di anticorpi anti-fosfolipidi specifici e la comparsa di eventi clinici legati alla trombosi o alla gravidanza. In particolare, gli anticorpi rilevanti sono: il lupus anticoagulant (LAC), gli anticorpi anticardiolipina (aCL) e gli anticorpi anti-β2-glicoproteina I (anti-β2GPI). La diagnosi secondo i criteri richiede almeno un criterio clinico (trombosi o complicanza ostetrica) e uno di laboratorio (presenza persistente di uno di questi anticorpi in due prelievi a distanza di almeno 12 settimane).

Clinicamente, la sindrome si manifesta soprattutto con trombosi ricorrenti:

• Trombosi venose: la più comune è la trombosi venosa profonda degli arti inferiori (coaguli nelle vene delle gambe, con gonfiore e dolore al polpaccio) spesso con conseguente embolia polmonare (coagulo che migra al polmone causando dolore toracico, dispnea). Possono però verificarsi anche trombosi in sedi insolite: vene epatiche (sindrome di Budd-Chiari), vene renali, trombosi dei seni venosi cerebrali, ecc.

• Trombosi arteriose: possono colpire qualsiasi arteria. Frequenti sono gli ictus o attacchi ischemici transitori in giovani senza fattori di rischio classici, dovuti a trombi nelle arterie cerebrali. Possono verificarsi anche infarti cardiaci (se arterie coronarie occluse), ischemie periferiche agli arti, o infarti renali.

  
  

  Le trombosi possono interessare organi multipli e a volte presentarsi in modo catastrofico: c’è una rara forma detta APS catastrofica in cui in breve tempo si formano microtrombosi diffuse in molti distretti (coagulazione intravascolare disseminata) portando a insufficienza multiorgano. È fortunatamente molto rara (<1% dei casi APS) ma gravissima, richiede terapie intensive e immunosoppressive aggressive.

Il secondo grande aspetto clinico sono le complicanze ostetriche. L’APS è nota per causare perdite fetali ricorrenti: spesso le donne affette subiscono aborti spontanei multipli soprattutto dopo la 10ª settimana, oppure parti prematuri di bambini per preeclampsia grave o insufficienza placentare. Si considerano criteri diagnostici: uno o più morti fetali inspiegati di un feto normale oltre la 10ª settimana; oppure almeno tre aborti spontanei prima della 10ª settimana; oppure un parto prematuro di neonato normale prima di 34 settimane per eclampsia/preeclampsia o insufficienza placentare.

Oltre a queste manifestazioni maggiori, l’APS può dare altri segni: ad esempio piastrine basse (trombocitopenia), anemia emolitica, livedo reticularis (un rash cutaneo a chiazze violacee a rete, dovuto a alterazioni circolatorie), ulcere cutanee, necrosi avascolare ossea, problemi valvolari cardiaci (vegetazioni sterile, endocardite di Libman-Sacks). In particolare, la livedo reticularis insieme a ictus e anticorpi antifosfolipidi configura una variante detta sindrome di Sneddon.

La patogenesi dell’APS non è completamente compresa: gli anticorpi antifosfolipidi sembrano colpire proteine plasmatiche (come la β2-glicoproteina I e protrombina) coinvolte nella regolazione della coagulazione, causando uno stato pro-coagulante. Anche le cellule endoteliali risultano attivate e “pro-infiammatorie”. Quindi c’è una combinazione di protrombosi e infiammazione vascolare. Non a caso l’APS può essere vista come un fattore di rischio trombofilico acquisito.

ffrontare l’APS significa in primo luogo prevenire ulteriori eventi trombotici. La pietra angolare del trattamento è la terapia anticoagulante a lungo termine. In pazienti che hanno avuto una trombosi, si usa in genere un anticoagulante orale (come il warfarin, mantenendo un INR intorno a 2-3 per trombosi venosa, o più alto per arteriose). Una particolarità: i nuovi anticoagulanti orali diretti (DOAC) non sono raccomandati nell’APS, in particolare nei soggetti alto-rischio (triple-positive per LAC, aCL, anti-β2GPI) perché alcuni studi hanno suggerito esiti peggiori rispetto al warfarin. Quindi la maggior parte viene mantenuta a vita col warfarin (tranne ovviamente in gravidanza). Oltre all’anticoagulazione, spesso si associa un antiaggregante piastrinico (come l’aspirina a basse dosi) soprattutto in APS arteriosa o se c’è solo rischio e non eventi trombotici franci ma anticorpi presenti (profilassi primaria). Durante le gravidanze, per prevenire aborti, lo standard è usare eparina a basso peso molecolare + aspirina fin dall’inizio della gestazione e per tutto il periodo.

Questo ha migliorato di molto i tassi di nati vivi nelle donne con APS: la maggior parte, con terapia combinata, riesce ad avere un bambino. In casi refrattari si aggiungono anche cortisone a basse dosi o immunoglobuline, ma di solito eparina+ASA basta.

Per quanto riguarda la modulazione immunitaria, diversamente da altre malattie autoimmuni, l’APS non si cura principalmente con immunosoppressori (perché il problema è la coagulazione) a meno che non sia secondaria a lupus (in tal caso si tratta anche il lupus). Casi di APS catastrofica richiedono terapie aggressive: alte dosi di corticosteroidi, scambi plasmatici, anticoagulanti, a volte ciclofosfamide, e oggi anche anticorpi monoclonali come rituximab hanno trovato impiego.

La qualità di vita di una persona con APS può essere influenzata dalla necessità di terapia anticoagulante a lungo termine (il warfarin richiede controlli frequenti dell’INR, attenzione all’alimentazione per vitamina K, rischio di sanguinamenti). Tuttavia, molti pazienti giovani si adattano e conducono vita normale, con l’unica accortezza di evitare sport estremi per rischio traumi. L’aspetto emotivo di avere avuti aborti multipli o un ictus in giovane età può essere significativo: supporto psicologico e specialistico (es. centri per gravidanze a rischio) è importante.

La prognosi dell’APS dipende dalla prevenzione delle trombosi. Con un’adeguata anticoagulazione, molti pazienti non avranno recidive e vivranno normalmente. Se invece non trattati, il rischio di recidive trombotiche è alto e queste possono ovviamente essere letali (un'embolia polmonare massiva, un ictus maggiore). Anche la gravidanza con APS non trattata ha pronosi pessima con quasi certo esito avverso; mentre con terapia combinata ora più dell’80% raggiungono il parto. Ci sono vari stadi di rischio: ad esempio portatori di anticorpi antifosfolipidi asintomatici non vanno anticoagulati solitamente, ma solo dati aspirina se alti titoli, e monitorati.

In sintesi, la sindrome antifosfolipidica è un esempio di come l’autoimmunità possa portare a manifestazioni tutt’altro che “reumatiche” in senso classico (qui parliamo di coaguli e aborti piuttosto che di dolori articolari). Riconoscerla è fondamentale perché un giovane con un evento trombotico dovrebbe essere testato per aPL, specialmente se c’è anche una storia di aborti o segni come livedo reticularis. Una volta diagnosticata, per fortuna abbiamo terapie efficaci (anticoagulanti) che cambiano nettamente il decorso: trasformano un rischio di eventi ripetuti in una condizione gestibile con coumadin e attenzione. Naturalmente, trattandosi di un disturbo cronico, il paziente deve convivere con il “mantello” anticoagulante per la vita, il che può causare ansie (es. paura di ferirsi e sanguinare). Con adeguata educazione e un bilanciamento tra prevenzione di trombosi e di sanguinamenti, però, la maggioranza delle persone con APS può aspettarsi di vivere a lungo e bene, con controlli regolari e qualche precauzione. L’importante è la consapevolezza: del paziente di aderire alla terapia, e dei medici di vigilare per eventuali complicanze (ad esempio la rarissima trasformazione in APS catastrofica, dove intervenire immediatamente è cruciale).